Ежедневные новости Главные новости дня России,Украины

Сброс настроек

Сбросить Добавить Ежедневные новости в закладки (избранное).  
Добавить в избранное

Лептин, клеточные мембраны и митохондрии

  • Лептин, клеточные мембраны и митохондрии
  • Смотрите также:

Учёные уже давно обратили внимание на этот факт, что человеческая старость связана с определёнными заболеваниями, чаще других возникающими на закате жизни. Первым, кто во второй половине ХХ века наиболее полно и хорошо изучил этот вопрос сцепления самых распространённых болезней со старением, был российский учёный В.М. Дильман. По утверждению Дильмана, именно те процессы, которые в начале жизни служат для нормального развития организма, с течением времени приводят его к гибели. Данные своих наблюдений и исследований он положил в основу так называемой элевационной теории старения.

Ключевую роль в своей теории Дильман отводил возрастным нарушениям работы расположенной в мозге гипоталамо-гипофизарной системы - главного координатора процессов в эндокринной системе. По его мнению, основная причина старения заключается в повышении с возрастом порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. Из-за такого возрастного изменения в работе гипоталамуса нарушаются многочисленные механизмы саморегуляции нашего организма, построенные по принципу обратной связи, когда секреция одних гормонов и ферментов должна подавлять активность других.

В результате этого с возрастом в организме неуклонно и неудержимо растёт уровень некоторых веществ, к примеру, таких гормонов, как инсулин и кортизол, а также глюкозы, жирных кислот и холестерина. Вместе с этим наблюдается снижение физиологического уровня других веществ (половых гормонов, нейромедиаторов и др.). Всё это вместе создаёт условия для запуска целого каскада биохимических реакций, результатом которых становится развитие таких возрастных патологий, как атеросклероз, гипертония и диабет. Для всех этих патологий есть одно объединяющее их состояние - окислительный стресс, вызванный усилением генерации активных форм кислорода. После того, как окислительный стресс, набрав необходимой мощи, начнёт угрожать тяжёлыми повреждениями ДНК, в организме начнутся процессы, итогом которых может стать ускоренное старение и гибель организма.

Так, сегодня установлено, что в пожилом возрасте в клетках повышается содержание продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК. Известно, что апоптоз, процесс самоуничтожения клетки, в первую очередь индуцируется в клетках, имеющих нерепарированное (т.е. не устранённое) повреждение ДНК: два белка, р53 и р21, действуя синхронно, останавливают митотический цикл и запускают процесс самоуничтожения. Ликвидация такой клетки призвана не допустить её деления и появления новых клеток-мутантов, которые могут привести организм к гибели. Главный хранитель генома, белок р53, обеспечивает генетическую стабильность и однородность соматических клеток. Его задача ­ - жёстко следить за тем, чтобы клетка, в которой произошли неисправимые повреждения и отклонения, обязательно прекратила бы своё существование и на свет не появились бы генетически мутировавшие новые клетки.

Преждевременный уход из жизни не дал возможности Дильману ознакомиться с результатами исследований последних лет, которые во многом подтверждают его теоретические предположения о возрастных изменениях в гипоталамической системе. Так, было установлено, что возрастное повышение уровня в крови свободных жирных кислот может вызывать гибель нейронов гипоталамуса по типу апоптоза, что, естественно, нарушает регулирование им эндокринной системы. Как правильно сформулировал Дильман, если в начале жизни человека жирные кислоты и холестерин служат для его роста и развития, являясь структурными компонентами для построения клеток, то после окончания периода активного роста их уровень начинает неудержимо расти, сильно увеличиваясь под воздействием внешних факторов.

Важную роль в этих возрастных процессах играет гормон жировой ткани лептин и зависящая от него АМР-активируемая протеинкиназа (АМРК). Лептин - это основной гормон жировой ткани, с помощью которого происходит регуляция жировых запасов в организме. При помощи АМРК лептин способствует метаболизму жирных кислот в клетках, регулируя уровень их β-окисления. При недостатке энергетических запасов в виде жиров уровень лептина начинает падать, что путём сложных механизмов обратной связи через гипоталамическую систему вызывает чувство голода. Соответственно, когда энергетического субстрата имеется в достаточном количестве, уровень лептина растёт, что приводит к чувству насыщения и к повышению окисления жирных кислот в митохондриях.

Как только энергетических запасов становится существенно больше, чем это нужно для нормального существования человека (как это часто бывает при малоподвижности и старении), лептин теряет свои регулирующие свойства и возникает лептинорезистентность. Установлено, что имеется критическая отметка уровня лептина, составляющая 30 нг/мл, после достижения которой его действие на лептинзависимые участки мозга прекращается. Гипоталамус перестаёт получать и посылать сигналы, регулирующие аппетит, и уровень жирных кислот, окисление которых из-за резистентности к лептину уменьшается, начинает показывать неуклонный рост.

Эта возрастная резистентность к лептину всегда соседствует с ещё одной возрастной резистентностью, к другому регуляторному гормону, инсулину. Скорее всего, они возникают практически одновременно, так как регулируют одни и те же метаболические пути - пути запасания и расходования энергии и очень тесно связаны между собой. Кроме всего прочего, их объединяет несколько общих ингибиторов, блокирующих сигнальные пути как инсулина, так и лептина - такие, как, к примеру, супрессор сигнального пути 3 (SOCS3) и протеин-тирозин-фосфатаза-1 (PTP1). Также недавно было установлено, что блокирование ключевой киназы в сигнальном пути инсулина, фосфатидилинозитол-3-киназы, обеспечивающей поступление глюкозы в клетки, одновременно «выключает» и действие лептина.

Закрепившись на какое-то продолжительное время, инсулино-лептиновая резистентность вызывает стабильное повышение уровня жирных кислот (ЖК) и накопление их в нежировых тканях - в печени, скелетных и сердечных мышцах, поджелудочной железе, тимусе. Все эти органы и ткани оказываются очень уязвимыми и, по сути дела, беззащитными перед негативным воздействием избытка ЖК. Этот избыток приводит к парадоксальной ситуации: на фоне имеющегося большого (а иногда - и огромного) запаса энергетических субстратов (ЖК и глюкозы) клетки организма находятся на постоянном энергетическом «голодном» пайке, так как нарушается синтез энергетического носителя в клетках, аденозинтрифосфата (АТФ). Это нарушение синтеза АТФ, вызванное переизбытком жирных кислот, сегодня является твёрдо установленным фактом.

Всё дело в том, что ЖК являются мощными факторами, инициирующими процесс разобщения окисления от фосфорилирования. И вот как это происходит. Всем хорошо известно, что полные люди легко переносят холод, гораздо лучше, чем противоположное климатическое явление - жару. Легко справляться с холодом им помогает жирозависимый механизм разобщения окисления и фосфорилирования, который является нормальным физиологическим процессом, призванным не дать организму замёрзнуть. Как только температура окружающей среды понижается, происходит активация фермента под названием липаза, которая расщепляет имеющиеся в организме жировые запасы. Так начинается липолиз - высвобождение жирных кислот из жировых отложений. Жирные кислоты устремляются в кровь и начинают накапливаться в митохондриальной мембране. Такое накопление приводит к тому, что процесс окисления и фосфорилирования разобщается: жирные кислоты делают митохондриальную мембрану негерметичной и проницаемой, как решето. Из-за этого протонный потенциал, который нужен для синтеза АТФ, не может накопиться внутри митохондрий, а весь рассеивается, превращаясь в тепло.

Этот процесс имеет такую последовательность: анион жирной кислоты (RCOO-) присоединяет на внешней поверхности митохондриальной мембраны ион Н+, откачиваемый из митохондрий ферментами дыхательной цепи; затем происходит диффузия протонированной жирной кислоты (RCOOH) к внутренней поверхности митохондрий; вслед за этим осуществляется диссоциация RCOOH с образованием RCOO- и иона Н+ внутри митохондрии; и заключительный этап - перенос RCOO- посредством АТФ / АДФ-антипортера или разобщающего белка к наружной поверхности митохондриальной мембраны.

Когда запасов жиров в организме становится значительно больше, чем это предусмотрено природой, всё переворачивается с ног на голову, и полезный адаптивный механизм терморегуляции становится постоянным фактором возникновения дефицита энергии из-за снижения синтеза АТР. А всё потому, что в клетках жировой ткани, адипоцитах, из-за их резистентности к инсулину усиливается тот самый липолиз, в нормальных условиях подавляемый инсулином, в следствие чего происходит постоянное высвобождение жирных кислот из жировых запасов. А это, в свою очередь, ведёт к тому, что они будут накапливаться во внутренней митохондриальной мембране, постоянно разобщая окисление и фосфорилирование. Возникнет характерное для пожилого возраста состояние - дисфункция митохондрий.

Это подтверждают исследования скелетных и сердечных мышц пожилых или тучных людей, для которых характерно большое снижение функции митохондрий, а также нарушение их биогенеза. Так, в своих исследованиях японский учёный Т. Озава показал, что дефицит нормальных митохондрий в тканях сердца пожилых людей может доходить до 90%. Основными причинами, которые формируют дисфункцию митохондрий являются: а) перегрузка дыхательной цепи электронами в условиях гипоксии; б) снижение активности цитохромоксидазы и Mn-супероксиддисмутазы (как следствие, увеличение продукции супероксидного радикала дыхательными комплексами); в) истощение митохондриального пула восстановленного глутатиона (как следствие, снижение способности ключевых митохондриальных ферментов противостоять окислительным повреждениям).

Жирные кислоты могут разобщать окисление от фосфорилирования ещё одним способом: посредством перекисного окисления липидов (ПОЛ). Как известно, избыток в организме ЖК приводит к увеличению генерации активных форм кислорода (АФК), что влечёт за собой возникновение цепной реакции ПОЛ. Продукты ПОЛ в свою очередь, воздействуя на липидную фазу мембран, делают её проницаемой для ионов водорода и каль 1000 ция, что и приводит к разобщению окисления и фосфорилирования.

И ещё одним возрастным патогенным фактором, негативно влияющим на синтез АТР, выступает холестерин: накапливаясь с возрастом в мембранах эритроцитов, он уплотняет её и затрудняет проникновение кислорода, чем ослабляет основную, кислородонесущую функцию эритроцитов. Повышение содержания в эритроцитах гликозилированного гемоглобина, наблюдаемое с возрастом, также негативно сказывается на переносе ими кислорода. Как справедливо заметил академик Ю. А. Владимиров, для развития патологических процессов в организме характерно образование «порочных кругов» (а также цепных реакций), когда одно возникшее нарушение приводит к возникновению другого, которое, в свою очередь, начинает усиливать и усугублять первое, порождая всё новые и новые отклонения. Так же происходит и в случае с возрастной дисфункцией митохондрий: возникнув на фоне избыточного накопления жирных кислот и холестерина, такая дисфункция в свою очередь приводит к усилению окислительного стресса и ещё большему накоплению жирных кислот, так как нарушается их нормальное окисление.

Как верно указывал в своих работах Дильман, в старости наблюдается неконтролируемое и неестественное повышение аппетита, связанное, кроме описанной выше резистентности к лептину, ещё и с уменьшением синтеза АТФ в клетках печени, уровень которого действует в них как главный датчик энергетического состояния в организме. Кроме этого, на ненормальное повышение аппетита влияет возрастное снижение уровня нейромедиаторов. В результате всего этого происходит сбой в регулировании аппетита гипоталамусом: возрастное уменьшение физической активности влечёт за собой не понижение аппетита (что должно происходить в норме), а, наоборот, его повышение.

Вместе с уменьшением синтеза АТФ и повышением аппетита, в печени начинается процесс глюконеогенеза, пагубность которого часто недооценивается многими специалистами. Когда в скелетных мышцах, главных потребителях глюкозы, возникает возрастная или патологическая невосприимчивость к инсулину, клетки начинают сигнализировать в мозг об энергетическом дефиците. В ответ на это в печени запускается процесс синтеза молекул глюкозы из подр

Самое читаемое сегодня


Категория: Новости науки | |

Подписка на RSS рассылку Лептин, клеточные мембраны и митохондрии


Написать комментарий

Оставлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.